顆粒尺寸減小到納米范圍：有望改善水溶性差的藥物的口腔黏膜吸收的方法

研究目的：

水溶性差的藥物，如去腎上腺素，成為口腔黏膜藥物吸收的一大挑戰(zhàn)，減小粒徑（到納米范圍）和環(huán)糊精包合技術(shù)的研究使得藥物滲透性增強(qiáng)，以克服上述問(wèn)題。

口腔粘膜為遞送活性藥物成分（API）提供了有希望的途徑。通過(guò)將遞送裝置應(yīng)用于口腔粘膜，可以將API釋放到口腔中用于治療廣義口腔疾病或通過(guò)口腔粘膜吸收用于全身治療。口腔藥物吸收提供了方便和無(wú)痛的治療過(guò)程，避免了苛刻的胃腸環(huán)境和肝臟代謝對(duì)藥物效果的影響。然而，口腔黏膜同樣也成為限制吸收API的滲透屏障，并且來(lái)自該部位的充分吸收需要API具在極性和非極性溶劑中都具有一定的溶解度。由于API的成分中水溶性差的分子越來(lái)越多，需要5種技術(shù)來(lái)提高溶解速率以改善通過(guò)口腔粘膜的藥物吸收。去氧腎上腺素微溶于水，并在腸壁和肝臟中進(jìn)行廣泛的前系統(tǒng)代謝，作為本研究中的模型藥物進(jìn)行研究。

本項(xiàng)研究首先描繪了原始苯腎上腺素粗粉、苯腎上腺素 - 環(huán)糊精復(fù)合物和苯腎上腺素納米混懸劑的水中的表面溶解度和口腔滲透性。苯腎上腺素納米混懸液的粒度和顆粒表面性質(zhì)的研究有助于尺寸減小過(guò)程的優(yōu)化。然后將優(yōu)化的去氧腎上腺素納米懸浮液冷凍干燥并摻入到多層口腔貼片中，該貼片由粘附到粘膜粘附膜上的小片組成，以產(chǎn)出具有良好劑量度和改善的粘膜通透性的苯腎上腺素口腔產(chǎn)物。口腔黏膜貼片的設(shè)計(jì)能讓藥物不需要改變粘膜粘附劑成分就可以產(chǎn)生有效結(jié)合，并且能夠適合于一系列水溶性差的化合物。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程：

1、本腎上腺素樣本制作：將過(guò)量的苯腎上腺素加入10mL Milli-Q水中，在恒溫室（37.0±0.5℃）中以20rpm旋轉(zhuǎn)72小時(shí)，并以4,000rpm離心10分鐘。 然后將上清液通過(guò)Acrodisc注射器過(guò)濾器（0.45μm膜）過(guò)濾。

2、固體復(fù)合物的制備：將甲醇型去氧腎上腺素滴加到HPβCD溶液中來(lái)制備固體復(fù)合物。 將澄清液2小時(shí)內(nèi)冷卻至-80℃冷凍干燥

3、苯腎上腺素懸浮液的制作：微球中使用研磨球（直徑：1mm，氧化鋯）在甘露糖醇水溶液（50％，w / v）中研磨制備苯腎上腺素的納米懸浮液，批量大小為10mL。 通過(guò)在500至1000Pa的壓力下，以10mL的批量，通過(guò)NPE1（EmulsinFlex-C50勻漿器，Baden-Württemberg，Germany）的高壓勻漿制備第二納米懸浮液（NPE2）30分鐘。-80℃下冷凍2小時(shí)，冷凍干燥DNPE，將一定濃度的DNPE溶解到Milli-Q水中，在4000rpm轉(zhuǎn)速下渦輪離心旋轉(zhuǎn)10分鐘，上清液通過(guò)Acrodisc注射過(guò)濾器

4、間接體內(nèi)藥物的滲透性評(píng)估主要依靠Franz擴(kuò)散池（浸出罐），將每個(gè)制備好的粘膜小塊夾緊在供體和受體表面中間（溴化鉀緩沖劑預(yù)處理1小時(shí)后的豬口腔粘膜），在37℃下的溴化鉀緩沖液中用電磁攪拌系不斷攪拌。

數(shù)據(jù)研究方法：液相色譜分析法

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

隨著研磨時(shí)間增長(zhǎng)，苯腎上腺素的水中表觀溶解度不斷上升，在豬口腔內(nèi)膜切片中的滲透率也得到了顯著提升。

結(jié)論：

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明使用納米混懸劑用于口腔內(nèi)膜部藥物遞送可能是一種有前景的技術(shù)。

通過(guò)與去氧腎上腺素形成復(fù)合物或產(chǎn)生去氧腎上腺素納米懸浮液，苯腎上腺素的溶出速率和表觀溶解度顯著提高。表觀溶解度的增加導(dǎo)致經(jīng)粘膜滲透的顯著增加。

通過(guò)環(huán)糊精絡(luò)合使表觀溶解度增加30％導(dǎo)致通過(guò)豬頰粘膜的粘膜通量增加一倍，通過(guò)納米懸浮液的表觀溶解度增加80％伴隨著粘膜通量的約4倍增加。據(jù)推測(cè)，隨著表觀溶解度的增加，更多的溶解藥物呈遞到豬頰粘膜表面，跨過(guò)更高濃度梯度。由于去氧腎上腺素通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散滲透通過(guò)頰粘膜，穿過(guò)膜的濃度梯度的增加有助于苯腎上腺素的滲透性的改善。

因此，確定環(huán)糊精包合物和粒度降低至納米范圍是通過(guò)增加表觀溶解度來(lái)改善苯腎上腺素的頰粘膜透性的兩種有效技術(shù)。產(chǎn)品具有均勻的藥物含量和相對(duì)高磁導(dǎo)率。 基于微儲(chǔ)庫(kù)的口腔黏膜貼片允許納米混懸劑的成功摻入，可以用于遞送一系列難溶的API。